本文作者：海軍軍醫大學 鹌鹑
本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
近年來，有關間充質幹細胞（MSCs）治療腦卒中的研究不斷深入，MSCs治療腦卒中的機制逐漸被發掘，它不僅可以分化成神經細胞和血管細胞，還能通過分泌神經營養因子和血管生成素等物質來促進腦組織的修複。多個臨床研究和Meta分析表明，這種治療方法是安全和有效的。同時，還有越來越多的研究進一步探索了最佳的治療時機、細胞劑量和治療方案，以提高治療效果。那麽，針對腦卒中的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？本文通過彙總文獻，幫助大家從間充質幹細胞的不用給藥方式——通過顱內注射、動脈靜脈注射、鞘內移植、鼻內注射等方式來了解間充質幹細胞與腦卒中的治療。
腦卒中，俗稱中風，是一種因腦血管突然破裂或阻塞引起的腦組織損傷疾病，分爲缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩種類型。這種疾病具有發病率高、死亡率高、致殘率高、複發率高等特點，是全球範圍內的重大健康問題【1】。
腦卒中的治療方法多樣，包括藥物治療（如溶栓治療、抗血小板治療、降壓治療等）、外科手術（如頸動脈內膜切除術、血管成形術等），以及康複治療等。
臨床研究表明，與傳統的藥物治療相比，間充質幹細胞治療可以顯著改善患者的運動功能和減少神經功能缺損，在提高患者生活質量方面顯示出獨特的優勢。我國對幹細胞治療中風的重視程度也在不斷提高，相關的研究項目被納入國家重點研發計劃，並獲得財政資金的支持。
通過將這些具有自我複制能力和多向分化潛能的幹細胞注入到腦卒中患者體內，以期它們能分化成所需的細胞類型，如神經元、膠質細胞或內皮細胞等，從而達到修複受損腦組織、恢複神經功能的目的。
最新的Meta分析顯示，MSCs治療腦卒中不僅在短期內安全且有效，而且在中長期治療中也表現出良好的耐受性和持續的療效。這些研究結果爲MSCs治療腦卒中提供了強有力的循證醫學證據 【2】。
圖片引用自文獻2 對比常規治療，間充質幹細胞治療腦卒中時能顯著降低 3 個月時 的 NIHSS 評分。
那麽，針對腦卒中的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？今天通過彙總文獻，幫助大家了解間充質幹細胞與腦卒中的治療。
間充質幹細胞治療腦卒中的給藥方式有哪些？
通過文獻統計，MSCs治療腦卒中的不同注射方式主要包括顱內、動脈靜脈、鞘內移植，以及通過鼻內注射給藥等方式。這些不同的注射方式各有特點，且會産生不同的治療效果。
1.顱內注射
顱內注射可以直接將間充質幹細胞送達腦部受損區域，理論上可以更直接地促進受損神經功能的恢複。然而，這種方式具有較高的侵襲性，可能導致機械損傷，不利于腦部的恢複。
有研究者曾將BM-MSCs通過動脈內、靜脈內、顱內（3×10^6、3×10^6、5×10^5）三種方式給藥，比較三者效果差異。結果證實，三種方式均明顯改善神經功能，其中動脈注射組改善最迅速且最明顯，並明顯增強梗死側胼胝體區髓鞘的重建【7】。
圖片引用自文獻7 不同注射途徑MSC移植治療後的效果
2.動脈靜脈注射
通過動脈或靜脈注射間充質幹細胞可以繞過血腦屏障，分布于腦卒中梗死和缺血區域。這種方式相對微創，適合在腦卒中後較早的階段進行治療。不過，通過單純靜脈注射的間充質幹細胞需要通過體循環和肺循環，最終穿透血腦屏障才能到達梗死區域，因此有效治療細胞數目可能較爲有限。
有研究曾納入了54名缺血性腦卒中患者，其中39名患者接受自體間充質幹細胞靜脈注射治療，其余患者接受常規治療。結果證明治療組患者的下肢運動功能得到了顯著的改善，且與常規治療組相比差異具有統計學意義，同時研究期間患者未出現任何與間充質幹細胞治療相關的不良反應【8】。
圖片引用自文獻8
3.鞘內移植
鞘內移植是將間充質幹細胞直接注入蛛網膜下腔，這種方式可以減少細胞在到達腦部受損區域之前的損失，但同樣存在一定的侵襲性。經蛛網膜下腔注射可以一定程度上避開血腦屏障，利于幹細胞進入腦內，相關研究發現鞘內注射常用于廣泛性病變。
國內一項研究曾將治療組在對照組治療的基礎上,行自體骨髓間充質幹細胞經蛛網膜下腔移植治療,每周1次,兩周爲1個療程。分別于移植前,移植後3、6個月對兩組患者進行神經功能缺損程度評定(NIHSS評分)和日常生活活動量表(Barthel指數)評分。結果治療組移植後3、6個月的NIHSS評分均明顯低于對照組(P<0.01),而Barthel指數評分明顯高于對照組(P<0.01)。證實自體骨髓間質幹細胞經蛛網膜下腔移植治療腦梗死是安全可行的,可明顯改善腦缺血後神經功能損傷【9】。
圖片引用自文獻9
4.鼻內注射
鼻內注射是一種非侵入性的給藥方式，可以將間充質幹細胞通過鼻黏膜吸收進入血液循環，進而到達腦部。這種方法操作簡便，對患者造成的創傷較小，但目前關于其治療效果和安全性的數據還較少。
然而國外已有應用先例，例如日本一家診所實現了以幹細胞外泌體鼻噴霧制劑給藥的方式治療腦梗死。患者只需在首次就診後領取噴霧包，即可在家自行操作給藥。最初一周每日一次滴鼻，15分鍾臥位靜處即可。開始每日給藥一次，第二周起隔日一次，此後每周一次，持續一月後即可複診，方便評估藥效及調整方案。
當然，在選擇適當的注射方式時，仍需要考慮患者的具體情況和腦卒中的特點，如腦卒中的面積、腦卒中區域及其周邊血運狀況等。此外，還需要考慮治療的可操作性、安全性以及患者的整體健康狀況 。
間充質幹細胞治療腦卒中的臨床方案一般有哪些？
間充質幹細胞治療腦卒中的研究正展現出越來越有希望的治療前景。並且越來越多的研究在探索間充質幹細胞治療的適宜劑量、治療時機以及最佳的治療組合方案。從現有的研究結果來看，治療方法通常涉及以下幾類：
1.直接回輸間充質幹細胞
直接注射間充質幹細胞到腦卒中損傷區域是最常見的一種治療策略。這種方法的目的是讓間充質幹細胞直接參與到腦組織的修複過程中，通過分化成所需的細胞類型來替代損傷細胞。這類案例不勝枚舉，並且臨床上注射MSC方式的各異，正如前面所列舉的通過多種途徑來回輸間充質幹細胞並達到治療腦卒中的臨床效果。
2、利用間充質幹細胞條件培養基（MSC-CM）或者外泌體治療腦卒中
間充質幹細胞條件培養基（MSC-CM）含有豐富的生長因子和細胞因子，如轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）等，它們可以通過靶向不同的信號通路，促進血管生成、神經再生和軸突生長，減輕炎症反應，可以縮小缺血性腦卒中模型的腦梗死面積，恢複神經相關功能。
研究表明，MSC-CM能有效縮小腦梗死面積，改善運動功能。在腦卒中模型大鼠在注射了MSC-CM後，大腦的梗死面積縮小，運動功能得到改善【4】。
圖片引用自文獻4
另有研究表明，MSC-CM注射後可以抑制腦卒中大鼠凋亡相關蛋白的表達，減弱小膠質細胞/巨噬細胞的膨脹，減輕炎症和凋亡【5】。
3.間充質幹細胞與其它治療相結合
間充質幹細胞治療可以與其他治療手段結合使用，比如與藥物治療聯合，以期達到更佳的治療效果。尤其，針對中藥與MSC聯合用藥治療腦卒中的研究正如火如荼地開展。多項研究證明，中藥與BMSCs移植均具有良好的整體腦保護作用，二者聯合對缺血性卒中的療效明顯優于單獨應用。
當然，在選擇適當的治療方案和注射方式時，仍需要考慮患者的具體情況和腦卒中的特點，如腦卒中的面積、腦卒中區域及其周邊血運狀況等。此外，還需要考慮治療的可操作性、安全性以及患者的整體健康狀況 。
小結
目前，間充質幹細胞治療腦卒中的研究仍在不斷進展中，不同的注射方式都在探索之中，以期找到最適合腦卒中患者的治療方法。考慮到腦卒中的嚴重性和複雜性，開發新的治療方法對于改善患者的預後和生活質量具有重要意義。隨著研究的深入，未來可能會有更多的治療方案可供選擇。
參考文獻：
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