本文作者：福建醫科大學 YANG
本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
梅奧診所的一項研究表明，患者自體脂肪幹細胞治療脊髓損傷是安全的，有潛力改善創傷性脊髓損傷後的感覺和運動。這項研究結果于今年4月初發表在自然子刊Nature Communications 雜志上，10名患者中有7名肌肉運動群的力量增強，對針刺和輕觸的感覺增強。克裏斯·巴爾是梅奧診所的第一個病人，幹細胞治療使他從頸部以下癱瘓的狀態轉變到可以自己站立和行走。這項試驗向我們表明，幹細胞在治療脊髓損傷方面是安全的，並且有潛在的益處。這可能是我們在神經外科、神經科學和脊髓損傷治療領域的一個裏程碑。
近年來，幹細胞被廣泛用于人體各大系統疾病的治療，被喻爲“人體的修理箱”，這其中便包括無法通過自體機體修複的脊髓損傷，脊髓損傷通常會造成患者終身殘疾，如終身癱瘓等，目前治療手段及治療效果均十分有限。
梅奧診所的一項研究表明，患者自體脂肪幹細胞治療脊髓損傷是安全的，有潛力改善創傷性脊髓損傷後的感覺和運動。今年四月，這項發表于Nature旗下子刊《Nature Communications》的臨床試驗[1]證實：10名創傷性脊髓損傷患者在接受脂肪間充質幹細胞（AD-MSCs）鞘內注射後，其中7名患者的感覺和運動評分較前改善，未發生嚴重不良反應。該臨床試驗結果無疑爲脊髓損傷治療提供全新思路，有望造福廣大患者。
克裏斯·巴爾是梅奧診所的第一個病人。七年前，他在一次沖浪事故中頸部以下癱瘓，現在他可以自己站立和行走了，這在一定程度上要歸功于這項具有突破性的幹細胞治療。
克裏斯·巴爾在接受幹細胞治療時，首先采集了他脂肪中間充質幹細胞，並實驗室中將幹細胞擴增到1億個細胞的劑量，然後將這些細胞通過腰椎穿刺注入蛛網膜下腔。經過五年多的治療，巴爾表示這種療法讓他獲得更多的獨立性，可以更快的行走了。
梅奧診所的研究人員表示:“這項試驗向我們表明，幹細胞在治療脊髓損傷方面是安全的，並且有潛在的益處。這可能是我們在神經外科、神經科學和脊髓損傷治療領域的一個裏程碑。”
間充質幹細胞：
通過神經保護和神經再生來治療脊髓損傷
脊髓損傷常見于各種外傷事故中,其發生後常導致患者偏癱、截癱等各種感覺、運動功能障礙。這是由原發性損傷、炎症、脊柱組織變性和疤痕形成的繼發性損傷綜合作用的結果。據統計[1]，截至 2016 年，美國有超過290,000人患有脊髓損傷，每年新增病例17,000例。然而，目前針對脊髓損傷的治療手段及療效均十分有限，僅限于緩解症狀，無法達到治療疾病的目的。因此，迫切需要尋找能夠針對性治療脊髓損傷的新療法。
近年來，隨著以幹細胞爲代表的再生醫學的迅猛發展，研究人員逐漸意識到其在脊髓損傷治療中的巨大潛力。在這其中，以間充質幹細胞（MSCs）最爲研究火熱。研究證實[2]，MSCs通過神經保護及神經再生兩大機制達到治療脊髓損傷的目的。
間充質幹細胞治療脊髓損傷的機制
01. 神經保護
在脊髓損傷的急性和亞急性期，神經保護是至關重要的治療目標，也是應盡快到位的第一道防線。隨著研究的進展，MSCs對脊髓損傷後的神經保護作用越來越受到關注，因爲它們表現出的強大自分泌和旁分泌活性，可發揮抗炎和抗氧化作用，預防神經細胞退行性變和細胞凋亡，促進軸突和髓鞘再生，預防血管損傷，增強血管生成。
02. 神經再生
脊髓損傷患者度過急性和亞急性期後便來到了漫長的慢性期。對于慢性期患者來說，促進損傷後的軸突再生是治療脊髓損傷慢性期的一個關鍵目標。衆所周知，MSCs是一類具有多向分化潛能的細胞，通過特定的誘導，可以分化爲各種類型的細胞和組織。同樣的，當MSCs到達損傷脊髓部位時，受到相應細胞因子等分子的刺激，可以向神經樣幹細胞分化，從而實現脊髓的再生。在動物模型中[3]，脊髓損傷後移植的神經元祖細胞促進了突觸形成或軸突延長。
然而，目前缺乏關于MSCs在體內分化的確鑿實驗證據。盡管如此，移植的MSCs仍然能夠通過多種機制促進軸突再生，例如提供營養支持、調節急性期炎症反應以及減少疤痕對神經組織的抑制，從而創造有利于軸突再生的環境[2]。
圖片來自文獻[2]
臨床應用實例：
間充質幹細胞顯著改善運動及感覺功能
發表在自然子刊上的I期試驗（ClinicalTrials.gov：NCT03308565）中，最終入組了 10 名受傷時美國脊柱損傷協會損傷量表 (AIS) A級或B 級患者。患者接受自體培養擴增的脂肪組織來源的間充質幹細胞（AD-MSCs）鞘內注射，隨後進行2年的密切隨訪。該研究的主要結果是安全性。次要結果包括感覺和運動評分、影像學、腦脊液標記物和體感誘發電位的變化。
結果表明[1]，在安全性方面，未發生嚴重不良反應，最常見的不良事件是頭痛和肌肉骨骼疼痛，在使用了非處方藥物治療後，症狀便完全緩解。
在療效方面，由于本次臨床試驗爲I期臨床試驗，對療效僅進行初步評估，10名患者中有7名的美國脊柱損傷協會損傷量表 (AIS)在接受AD-MSCs有所改善，運動及感覺功能改善，有待未來更進一步的評估。
圖片來自文獻[1]
除此之外，另一項研究[4]利用臍帶來源間充質幹細胞治療急性完全性脊髓損傷，結果證實人臍帶間充質幹細胞可以促進急性脊髓損傷後神經功能的恢複，具有顯著的治療效果。
研究者將20名急性完全性頸（C4-C7）脊髓損傷患者隨機分爲常規治療+臍帶間充質細胞治療組和常規治療對照組，在接受幹細胞治療的12個月後進行隨訪評估。
臍帶間充質幹細胞治療組中，9名患者（45%）從治療前的ASIA分級（評估脊髓損傷程度）的 A級改善到B級，2名患者（10%）從A級改善到C級。
然而，在對照組中ASIA分級沒有改善。此外，幹細胞治療組12個月後的殘余尿量測定明顯低于治療前殘余尿量測定。然而，對照組的殘余尿量在實驗前後沒有顯著差異。
圖片來自文獻[4]
同樣的，在國內，相關研究也在相繼開展，如四川大學華西醫院脊柱外科的“同種異體臍帶間充質幹細胞治療脊髓損傷臨床研究”等，相信在不久的將來，也能爲國內脊髓損傷患者的治療帶來希望。
小結
脊髓損傷作爲一種致殘率極高的疾病，給個人，家庭及社會帶來沉重負擔，該項I期臨床試驗結果初步表明了脂肪間充質幹細胞鞘內注射在治療創傷性脊髓損傷的安全性及有效性，未來有待進一步的臨床試驗證實。此外，關于幹細胞用于脊髓損傷治療仍存在諸多問題有待解決，例如最佳給藥途徑，最佳細胞來源，如何體外高效擴增細胞以及提高細胞活性等，有待未來進一步研究以及質控體系的完善。相信隨著上述問題的解決，在不久的將來定能爲脊髓損傷患者帶來希望！
參考文獻：
[1] Bydon M, Qu W, Moinuddin FM, Hunt CL, Garlanger KL, Reeves RK, Windebank AJ, Zhao KD, Jarrah R, Trammell BC, El Sammak S, Michalopoulos GD, Katsos K, Graepel SP, Seidel-Miller KL, Beck LA, Laughlin RS, Dietz AB. Intrathecal delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells in traumatic spinal cord injury: Phase I trial. Nat Commun. 2024 Apr 1;15(1):2201. doi: 10.1038/s41467-024-46259-y. PMID: 38561341; PMCID: PMC10984970.
[2] Chen SY, Yang RL, Wu XC, Zhao DZ, Fu SP, Lin FQ, Li LY, Yu LM, Zhang Q, Zhang T. Mesenchymal Stem Cell Transplantation: Neuroprotection and Nerve Regeneration After Spinal Cord Injury. J Inflamm Res. 2023 Oct 20;16:4763-4776. doi: 10.2147/JIR.S428425. PMID: 37881652; PMCID: PMC10595983.
[3] Lu P, Wang Y, Graham L, McHale K, Gao M, Wu D, Brock J, Blesch A, Rosenzweig ES, Havton LA, Zheng B, Conner JM, Marsala M, Tuszynski MH. Long-distance growth and connectivity of neural stem cells after severe spinal cord injury. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1264-73.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22980985/
[4] Wu-Sheng D, Ma K, Liang B, et al. Collagen scaffold combined with human umbilical cord-mesenchymal stem cells transplantation for acute complete spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(9): 1686-1700.
