本文作者：海軍軍醫大學 鹌鹑
本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
衆所周知，間充質幹細胞具有多種生物學特性，包括多向分化、免疫調節和抗炎、向損傷部位歸巢和遷移、對內源性組織祖細胞具有刺激作用等，因此在促進細胞修複和組織再生、抗老化等領域被廣泛應用。越來越多的研究表明，間充質幹細胞在老年衰弱的治療中顯示出巨大的潛力。最近，針對老化衰弱，我國發布了最新臨床研究。臨床表明，靜脈輸注 1x10^6間充質幹細胞/kg，給藥間隔1個月，這種方法對治療老年衰弱是安全可靠的，並且療效確切。今天通過國內外的臨床進展，幫助大家了解間充質幹細胞改善老年衰弱都取得了哪些成果。
日前，行業期刊《Research Square》發表了間充質幹細胞在老化衰弱症領域的最新研究成果【1】。上海東方醫院的研究團隊提出：臍帶間充質幹細胞靜脈移植是一種安全有效的治療衰老虛弱的方法。
研究者設定30例患者按1：1的比例隨機分配接受臍帶間充質幹細胞或匹配的安慰劑，最終證實臍帶間充質幹細胞在提高老年衰弱患者生活質量、改善機體功能、降低炎性細胞因子水平方面表現突出，療效安全可靠。
老年衰弱：身體儲備能力下降，傳統方法無法逆轉
據聯合國推測，2019年至2050年，65歲及以上的人口數量將翻一番，緩解老齡化趨勢帶給社會的壓力已然是刻不容緩。
老年衰弱是一種與年齡相關的臨床狀態，表現爲身體儲備能力的下降，包括肌肉力量和功能的進行性喪失、疲勞、活動減少、食欲下降等，另外同步增加對疾病和傷害的易感性【2】。目前，針對老年衰弱的治療策略有限，通常包括營養支持、適當的體育鍛煉等。然而，這些方法往往難以根本逆轉衰弱狀態。
盤點間充質幹細胞治療老年衰弱的優勢
MSCs因其多向分化能力、免疫調節和抗炎作用、損傷部位的歸巢和遷移能力以及對內源性組織祖細胞的刺激作用，促進細胞修複和組織再生，因此被視爲治療老年衰弱的一個有前途的策略【3】。
使用MSCs治療老年衰弱的主要優勢包括：
- 多向分化潛能
MSCs是一種多能幹細胞，具有自我更新和多向分化能力，可在適當條件下分化爲成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等【4】。
圖片引用自文獻4
- 參與免疫重建、抑制炎症
MSCs具有免疫調節功能，能通過細胞間相互作用及産生細胞因子抑制T細胞的增殖及其免疫反應，從而發揮免疫重建的功能。通過調節各類炎症因子，如IL-6等，可抑制炎症發生發展，改善全身炎症反應和提高患者生活質量。
-定向歸巢、促進細胞組織修複
MSCs具有強大歸巢能力。一旦機體發生細胞損傷、組織功能受損, MSCs可定向遷移到受傷部位【5】，並且通過局部影響血管血運、組織重建等，發揮強大修複能力。
圖片引用自文獻5間充質間質細胞歸巢機制
全球間充質幹細胞治療老化衰弱的臨床現狀
本次國內團隊開展的這項大型隨機、雙盲、臨床對照研究爲利用間充質幹細胞治療老年衰弱提供了科學保障。當然，間充質幹細胞治療老年衰弱也存在一定的局限性，如需要進一步的臨床研究來驗證其長期效果和安全性，以及確定最佳的細胞劑量和使用頻率。然而，這些局限性在某種程度上催生了更廣泛的科學研究。
目前幹細胞對抗老年衰弱的大型臨床研究在全球正如火如荼的開展著。尤其，近年來利用間充質幹細胞治療老年衰弱的研究領域不斷拓寬，已經涉及到包括幹細胞生物學、免疫學、臨床醫學等在內的多個學科。
在國際方面， 2020年6月1日，美生命科學公司Longeveron宣布其臨床試驗申請已經獲得了日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）的批准【7】。針對老化衰弱症方面，該公司構建了全面的研究方案，發起了世界上最廣泛和最先進的老年衰弱的臨床研究項目。
美國邁阿密大學米勒醫學院生物醫學研究中心與Longeveron公司合作，開展了同種異體間充質幹細胞移植治療老化衰弱症的I期和II期臨床試驗。
I期臨床試驗共招募15人，分別接受2*10^7、10*10^7、20*10^7不同劑量的移植治療。結果顯示，移植後1個月內沒有出現治療引起的嚴重不良事件，在前6個月沒有出現明顯的供體特異性免疫反應。所有的治療組6分鍾步行距離指標在3個月和6個月都顯著增加，TNF-α水平在6個月都顯著下降，且顯著改善患者的生活質量【8】。
圖片引用自文獻8
同年，該團隊又發文報道了II期隨機雙盲臨床試驗結果【9】。臨床試驗招募了30名老化衰弱症受試者，接受10*10^7或20*10^7劑量間充質幹細胞移植或安慰劑。移植1個月內未發生與治療相關的不良反應。
結果顯示：接受10*10^7劑量的間充質幹細胞的患者身體狀況和免疫功能得到改善，其6分鍾步行測試、短期體能測試和1秒用力呼氣量等指標顯著改善，女性生活質量提高，血清TNF水平下降；接受20*10^7劑量的間充質幹細胞的患者的免疫功能和B細胞內TNF水平得到改善。證明，間充質幹細胞治療可顯著減少早期和晚期活化的T細胞，改善症狀。
圖片引用自文獻9
小結
近年來，隨著科學的發展，利用幹細胞來抗衰老的研究不斷興起。根據《幹細胞抗衰老技術規範化指南》【6】，幹細胞抗衰老技術是指應用人體來源或異體來源的幹細胞，經過體外處理後局部注射到人體特定部位或者靜脈注射到人體，通過幹細胞增殖、多向分化、組織修複和免疫調節的特性，用于改善皮膚質地，或者改善精神狀態，提高自體組織器官的修複能力、減緩衰老進程，從而達到抗衰老目的。
現有的臨床研究結果已表明，間充質幹細胞能夠改善老年衰弱患者的身體功能和生活質量。未來，隨著研究的深入和臨床經驗的積累，間充質幹細胞有望成爲治療老年衰弱的有效方法。當然，這一應用仍需要開展更多的研究來推動臨床轉化，期待隨著科學的發展，人類可爲解決衰老問題提供更加理想的方案。
參考文獻：
【1】. Yingqian Zhu, Ce Huang, Liang Zheng et al. Safety and efficacy of umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cells in the treatment of patients with aging frailty: a phase I/II randomized, double-blind, placebo-controlled study, 19 January 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3847704/v1]
【2】. CLEGG A，YOUNG J，ILIFFE S，et al. Frailty in elderly people［J］. Lancet，2013，381( 9868) : 752-762
【3】. Han, Yu & Li, Xuezhou & Zhang, Yanbo & Han, Yuping & Chang, Fei & Ding, Jianxun. (2019). Mesenchymal Stem Cells for Regenerative Medicine. Cells. 8. 886. 10.3390/cells8080886.
【4】. Jiao F, Wang J, Dong ZL, Wu MJ, Zhao TB, Li DD, Wang X. Human mesenchymal stem cells derived from limb bud can differentiate into all three embryonic germ layers lineages. Cell Reprogram. 2012 Aug;14(4):324-33. doi: 10.1089/cell.2012.0004. Epub 2012 Jul 9. PMID: 22775353; PMCID: PMC3411339.
【5】. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience. 2019 May 31;15:421-438. doi: 10.1016/j.isci.2019.05.004. Epub 2019 May 9. PMID: 31121468; PMCID: PMC6529790.
【6】. 叢秀麗，王學軍，崔磊.中國整形美容協會抗衰老分會《幹細胞抗衰老技術規範化指南》[J].中華保健醫學雜志,2017,第19卷(2): 185-186
【7】. https://www.finanzen.net/nachricht/aktien/longeveron-announces-japanese-approval-of-clinical-trial-for-treatment-of-aging-frailty-with-longeveron-s-stem-cells-8928181
【8】. Samuel Golpanian et al., Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cell Infusions for Aging Frailty, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 72, Issue 11, November 2017, Pages 1505–1512, https://doi.org/10.1093/gerona/glx056
【9】. Bryon A Tompkins et al., Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Aging Frailty: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 72, Issue 11, November 2017, Pages 1513–1522, https://doi.org/10.1093/gerona/glx137
