撰文：中山大學 淺藍
本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
近年來，間充質幹細胞(MSC)是治療肌腱疾病的一種新的再生療法。根據發表的人體臨床試驗荟萃分析顯示，間充質幹細胞治療可以改善肌腱疾病患者的疼痛、功能、放射學和關節鏡參數。針對肌腱損傷或者肌腱疾病的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？本文通過彙總文獻，幫助大家從間充質幹細胞的不用給藥方式——通過總伸肌腱內、肩部外側注射等部分注射間充質幹細胞，以及制成間充質幹細胞懸浮液結合生物材料等方式了解間充質幹細胞與肌腱損傷的修複。
肌腱是鏈接肌肉和骨組織的堅韌纖維組織，肌腱損傷是一種常見的健康問題，它被定義爲發生在肌腱周圍的疼痛狀況。肌腱易受反複使用或退行性疾病的影響。這些結構的損傷很少再生，而是通過瘢痕組織和纖維化修複。愈合後的組織呈現較差的抗拉強度，容易進一步損傷。
大約17%的肌腱疾患患者在保守治療1年後仍無療效。在一些患者中，即使對肌腱損傷進行手術修複，再撕裂率也相當高。因此，當前治療方法的局限性表明需要更基礎的再生治療。近年來，間充質幹細胞(MSC)是治療肌腱疾病的一種新的再生療法。臨床前研究已經證實間充質幹細胞治療可以增加肌腱細胞的數量並使受傷的肌腱組織再生。
根據發表的人體臨床試驗荟萃分析顯示，間充質幹細胞治療可以改善肌腱疾病患者的疼痛、功能、放射學和關節鏡參數[1]。在這項荟萃分析中，四項納入的臨床試驗中有三項檢查了間充質幹細胞注射後的放射學數據(MRI或超聲檢查)或關節鏡檢查結果。這些臨床所得的數據證實，注射的細胞不僅減輕了疼痛，改善了功能，而且還使受損組織再生。
研究表明，間充質幹細胞在肌腱疾病治療中的益處不僅僅局限于它們的分化潛力，其釋放多種細胞因子、趨化因子和生長因子也是發揮治療作用的一個非常重要的因素。
間充質幹細胞是從脂肪、臍帶、胎盤等組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的幹細胞。作用機制主要有兩類：第一，組織修複作用：幹細胞進入人體後，選擇在合適的微環境中進行分化，進一步修複組織和再生；第二，免疫調控能力：可以通過直接或旁分泌的方式與免疫細胞發生反應，從而影響免疫細胞的分化、激活，進而恢複機體的免疫系統。
間充質幹細胞是一組特殊的細胞，具有在體內轉化爲特定類型細胞的非凡潛能。它們被用來再生體內因疾病而受損或被破壞的組織和細胞且很大程度上減少免疫排斥反應，間充質幹細胞的分泌因子被認爲可以介導血管生成、有絲分裂、抗纖維化、抗凋亡、抗瘢痕和神經生成功能[2]。
（圖片來自參考文獻2）
那麽，針對肌腱損傷或者肌腱疾病的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？今天通過彙總文獻，幫助大家了解間充質幹細胞與肌腱損傷的修複。
方式一：往總伸肌腱內注射間充質幹細胞
在臨床使用中，通過向總伸肌腱內注射間充質幹細胞是其中的一種給藥方式。
例如在一項研究中，研究者入組了12名外上髁病（lateral epicontidsis，LE）的患者，囑其采取仰臥位，肘部屈曲 30°，前臂完全內旋，在超聲引導下，將混有纖維蛋白膠的脂肪來源間充質幹細胞注射到12例慢性LE患者的低回聲總伸肌腱（CEO, common extensor tendon origin）病變處，具體給藥方式示意圖如下圖[4]。
（圖片來自參考文獻4）
同時，在注射後第 3 天和第 2、6、12、26 和 52 周都對患者進行安全性和有效性的隨訪及評估。
結果如下圖所示，在 52 周的隨訪中研究人員未觀察到脂肪間充質幹細胞注射的顯著不良反應。從基線到 52 周的定期隨訪，VAS疼痛評分從 66.8 ± 14.5 mm 逐漸下降到 14.8 ± 13.1 mm，肘部性能評分從 64.0 ± 13.5 提高到 90.6 ± 5.8。在此期間，肌腱缺損也顯著減少。
由此可以得知，脂肪間充質幹細胞法在改善肘部疼痛、恢複肘部性能及肌腱結構缺陷等方面是安全有效的。
（圖片來自參考文獻4）
方式二：肩部外側注射間充質幹細胞
還有研究者通過往肩部外側注射間充質幹細胞來治療肌腱損傷。
Chris H.Jo等人入組了18名19 歲及以上的單側肩痛持續時間超過 3 個月，並且通過超聲檢查或磁共振成像 （MRI） 發現有中重度肩袖斷裂的患者。患者分爲低低劑量（1.0 × 10^7細胞）、中劑量（5.0 × 10^7）和高劑量（1.0 × 10^8）組，分別在超聲引導下，通過肩部外側注射脂肪來源間充質幹細胞 [5]，從注射後 4 周開始，患者逐漸脫離外展支具後，允許進行進一步的被動活動範圍。
（圖片來自參考文獻5）
該試驗的主要結局是注射後6個月的安全性和肩部疼痛和殘疾指數（SPADI）。通過生命體征、體格檢查、實驗室檢查和不良事件評估安全性。
與基線時相比，注射後 6 個月，脂肪間充質幹細胞注射液中高劑量組的 SPADI 評分分別顯著提高了 80% （p = .020） 和 77% （p < .001）；中劑量組和高劑量組的常量評分分別顯著增加27%（p = .014）和20%（p = .005）。且各組均無不良事件的發生。同時，磁共振影像學檢查顯示，高劑量組滑囊側缺損體積顯著減少90%。關節鏡檢查顯示，中劑量組和高劑量組的關節側和滑囊側缺損體積分別下降了 83% 和 90%。
（圖片來自參考文獻5）
（圖片來自參考文獻5）
方式三：富含間充質幹細胞懸液的生物材料置于肩袖斷裂處
在臨床上，也有研究者將間充質幹細胞制成懸濁液並附在生物材料表面用來治療肌腱損傷。
HE Sai等人入組了32名全層肩袖撕裂的患者，每位患者都接受了常規、開放、肩袖修複後的外科手術。但有一半的患者會在手術過程中應用間充質幹細胞懸液，醫生會通過將自體培養的MSCs制成懸液附在生物材料的表面，再由縫合線把生物材料固定于斷裂處。具體手術示意圖可見下圖[6]。
（圖片來自參考文獻6）
同時，在手術後第 3 、6、12月都對患者進行MRi檢查評估修複肌腱的結構完整性，從而確定手術的安全性和有效性。與術前數據相比，MSC治療組有顯著改善（p = 0.0073）。
小結
通過以上討論與分享，對于間充質幹細胞療法的給藥方式我們也有了大致的了解，但是由于篇幅原因，其他給藥方式就不在此提及了，雖然以上納入的研究樣本量都很小，但結果清楚地顯示間充質幹細胞在疼痛緩解，肌腱結構恢複方面有著巨大的潛能。相信在不久的將來，隨著臨床研究的陸續開展，間充質幹細胞療法有望更加成熟，成爲臨床疾病治療方法中的一大選擇。
參考文獻：
[1]Cho W S, Chung S G, Kim W, et al. Mesenchymal stem cells use in the treatment of tendon disorders: a systematic review and meta-analysis of prospective clinical studies[J]. Annals of rehabilitation medicine, 2021, 45(4): 274.
[2] Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9
鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13036-023-00361-9#citeas
[3]Barboni B, Russo V, Gatta V, Bernabo N, Berardinelli P, Mauro A, et al. Therapeutic potential of hAECs for early Achilles tendon defect repair through regeneration. J Tissue Eng Regen Med 2018;12:e1594-e1608.
鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29024514/
[4]Sang Yoon Lee, Won Kim, Chaiyoung Lim, Sun G. Chung, Treatment of Lateral Epicondylosis by Using Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells: A Pilot Study, Stem Cells, Volume 33, Issue 10, October 2015, Pages 2995–3005, https://doi.org/10.1002/stem.2110
鏈接：https://academic.oup.com/stmcls/article/33/10/2995/6407352?login=false
[5]Jo, Chris H et al. “Intratendinous Injection of Autologous Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Rotator Cuff Disease: A First-In-Human Trial.” Stem cells (Dayton, Ohio) vol. 36,9 (2018): 1441-1450. doi:10.1002/stem.2855IF: 5.2 Q1
鏈接：https://academic.oup.com/stmcls/article/36/9/1441/6453336?login=false
[6]Lamas JR, García-Fernández C, Tornero-Esteban P, Lópiz Y, Rodriguez-Rodriguez L, Ortega L, Fernández-Gutiérrez B, Marco F. Adverse effects of xenogenic scaffolding in the context of a randomized double-blind placebo-controlled study for repairing full-thickness rotator cuff tears. Trials. 2019 Jul 1;20(1):387. doi: 10.1186/s13063-019-3504-3. PMID: 31262366; PMCID: PMC6604436.
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