越來越多腎友在使用一款“新藥”---「安立生坦」。這個藥雖然上市已經十多年了，但最近一段時間腎內科專家才開始嘗試用安立生坦治療慢性腎髒病，許多人對它還不熟悉，不知道它是幹什麽的，有沒有什麽副作用？紛紛向我們打聽。
今天，腎上線就和小夥伴們來聊聊它。
1.
安立生坦，Sparsentan“平替”？
安立生坦是一種內皮素受體拮抗劑（ERA），這類藥物還有阿曲生坦、波生坦、馬昔騰坦，以及前不久剛被美國FDA批准用于IgA腎病降尿蛋白的新藥Sparsentan（斯帕森坦，不過Sparsentan尚未在中國上市，且在美國上市的價格折合人民幣每年近百萬治療花費）。
內皮素-1是一種強效內源性血管收縮物質，內皮素受體拮抗劑（ERA）可與內皮細胞上的受體結合，阻斷內皮素-1的作用。因其能使“肺動脈擴張”，此前用于肺動脈高壓患者，所以大家看到藥品說明書也寫的是“治療肺動脈高壓”。
不過，近年來多種動物模型表明：內皮素-1 (ET-1)激活內皮素受體A，也在慢性腎病發生發展中起著重要作用。內皮素-1與內皮素A受體結合後，誘發廣泛的病理生理學效應，包括：足細胞損傷和蛋白尿産生、系膜細胞損傷、增殖和纖維化、出球小動脈收縮和腎小球內壓增加、腎小管間質損傷和萎縮、炎症産生、免疫激活導致的細胞外基質纖維化等。
這爲內皮素受體拮抗劑（ERA）治療慢性腎病提供了理論基礎，因爲這類藥物作用機制就是拮抗內皮素受體，其中，安立生坦可選擇性拮抗內皮素受體A。
正常情況下，身體分泌內皮素用于調節血管收縮、舒張，以及腎髒調節水-鈉平衡的因子。但慢性腎髒病免疫激活、血管緊張素系統激活以及酸中毒等多種因素會導致産生過多的內皮素，通過上述機制促使腎髒病惡化［1］，在基礎研究中，人們發現阻斷內皮素與內皮素受體結合這條路徑可以減少腎髒損傷，有望實現腎髒保護作用。
內皮素參與慢性腎髒病進展的作用機制▽
與安立生坦作用機制類似的內皮素受體拮抗劑阿曲生坦（Atrasentan）已率先開展了Affinity研究，該研究納入的慢性腎病患者人群很廣，包括IgA腎病、FSGS、糖尿病腎病和Alport綜合征，其中IgA腎病組披露的數據顯示阿曲生坦具有較強的降尿蛋白效果［2］。
阿曲生坦在糖尿病腎病的III期臨床試驗已經完成並在全球頂級醫學期刊《柳葉刀》上發表［3］。
結果顯示：在治療36個月以後，與安慰劑相比，阿曲生坦組患者的尿蛋白降低33%。血肌酐翻倍和發生終末期腎病的複合終點風險，阿曲生坦組是79人/1325人（6.0%），而安慰劑組是105人/1323人（7.9%）。該研究顯示，阿曲生坦降低了糖尿病腎病患者的尿蛋白和腎病進展風險。
內皮素受體+血管緊張素受體雙靶點的新藥Sparsentan斯帕森坦組III期臨床研究顯示平均降低IgA腎病尿蛋白幅度達42.8%。與安慰劑對比，2年eGFR長期斜率分別爲每年-2.7mL/min·1.73㎡和-3.8mL/min·1.73㎡，差值爲每年1.1mL/min·1.73㎡。
由于阿曲生坦、Sparsentan都沒有在國內上市，而且上市後價格估計也會很昂貴，而同類藥物安立生坦已經在我國上市，且價格在可接受的範圍內，對使用現有手段後尿蛋白控制仍然不達標的腎友，專家可能會考慮用安立生坦作爲備選方案。
2.
安立生坦的副作用和注意事項
安立生坦最常見的副作用是水腫，它主要發生在治療開始的前2-4周，使用利尿劑可以緩解，大部分水腫並不嚴重，某些情況下可能會發生心衰，風險高的患者需要監測BNP。
有的患者可能會因血管舒張作用導致頭痛、鼻塞，另外還需要監測血壓（有可能降血壓）、血紅蛋白（部分患者有可能貧血）以及肝功能。
安立生坦有致畸性，備孕的男性/女性以及懷孕的女性都不建議使用，在開始治療前一定要排除懷孕的情況［4］。
3.
安立生坦會升高肌酐嗎？
與很多改變血流動力學的藥物造成血肌酐短暫升高類似，安立生坦也有可能會短期升高肌酐，從理論上分析，內皮素與受體結合會導致腎小球出球小動脈阻力升高［5］。因此使用內皮素受體拮抗劑，有可能引起腎小球內壓下降，導致肌酐濾過減少，出現肌酐升高。
這一原理與RAS阻斷劑的情況類似，有專家推測內皮素受體拮抗劑降低尿蛋白的機制也是通過這種作用［6］。
阿曲生坦的III期臨床試驗，阿曲生坦的non resopnders亞組中發生急性腎損傷的絕對人數略高于安慰劑［7］。
不過根據阿曲生坦的整體臨床試驗結果，從長期看它是保護腎髒的，延緩了腎功能的下降速度，它對肌酐的影響與使用普利/沙坦的情況類似。
目前還沒有使用安立生坦導致嚴重腎損傷的病例報道，提示大多數時候肌酐上漲幅度不會很大，腎友可以在用藥的同時做好監測，有異常發現及時咨詢醫生。
歡迎大家把文章轉給需要了解該藥的病友們。
參考文獻：
1.Kohan DE, Barton M. Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. 2014;86(5):896-904.
2.Novartis atrasentan Phase III data show clinically meaningful proteinuria reduction further advancing company's IgA nephropathy (IgAN) portfolio | Novartis
3.Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial [published correction appears in Lancet. 2019 May 11;393(10184):1936. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30939-0]. Lancet. 2019;393(10184):1937-1947.
4.安立生坦片說明書
5.Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. J Am Soc Nephrol. 2017;28(4):1023-1039.
6.Benigni A, Colosio V, Brena C, Bruzzi I, Bertani T, Remuzzi G. Unselective inhibition of endothelin receptors reduces renal dysfunction in experimental diabetes. Diabetes. 1998;47(3):450-456.
7.Supplement to: Heerspink HJL, Parving H-H, Andress DL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; published online April 15.
